Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

Arrhythmic risk prediction based on the analysis of ventricular repolarization markers from surface ECG

La dependencia de la duración del potencial de acción (APD, del inglés "Action Potential Duration") con el ritmo cardiaco (HR, del inglés "Heart Rate"), también conocida como cinética de restitución, es crítica a la hora de generar inestabilidades eléctricas en el corazón y proporciona información relevante en la estratificación del riesgo a sufrir arritmias ventriculares. La curva dinámica de restitución del APD (APDR, del inglés "APD restitution") cuantifica la relación entre el APD y el intervalo RR (inverso de HR) en condiciones estacionarias. Heterogeneidades en el ventrículo dan lugar a propiedades de la restitución no uniformes, haciendo que las curvas APDR presenten variaciones espaciales. La dispersión es una medida de dicha variación espacial. Recientemente se propuso en la literatura un índice derivado del electrocardiograma (ECG), Δα, que cuantifica la dispersión en las pendientes de las curvas dinámicas de APDR mediante la caracterización de la relación entre los intervalos del pico al final de la onda T (Tpe) y RR bajo condiciones estacionarias diferentes. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se ha desarrollado un método automático para obtener y evaluar, a partir de registros ambulatorios, Δα, como predictor independiente de muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death") en pacientes con fallo cardiaco crónico (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure"). Pacientes con CHF sintomático formaron parte del estudio "MUSIC" (MUerte Súbita en Insuficiencia Cardiaca). La base de datos contenía los registros Holter de 609 pacientes (48 víctimas de SCD, 64 de otras causas cardiacas, 25 de causas no cardiacas y 472 supervivientes) con ritmo sinusal. El preprocesado de las señales ECG realizado en este TFM consistió en un filtrado paso bajo a 40 Hz, interpolación de splines cúbicos y un detector de latidos ectópicos. Se aplicó una técnica de delineación "uniderivacional más reglas a posteriori" para seleccionar las muestras pertenecientes a la onda T y realizar un análisis de componentes principales. A continuación, se delineó la primera componente principal mediante una técnica uniderivacional y, a partir de las marcas de delineación, se obtuvieron las series de los intervalos RR y Tpe. Posteriormente, se interpolaron a una frecuencia de muestreo fs = 1 Hz. Como cada valor de la curva APDR está medido a un valor específico de RR, el índice de ECG Δα debería calcularse usando segmentos de ECG de ritmos cardiacos estables. Dichos segmentos son difíciles de conseguir en la práctica clínica y por lo tanto se modeló la dependencia del intervalo Tpe con una historia de intervalos previos de RR y se compensó por el retardo de memoria de Tpe. La relación entre Tpe y RR se caracterizó en los registros completos de ECG. Un umbral fijado en Δα>0.046 discriminó los pacientes en alto y bajo riesgo a sufrir SCD (p-valor = 0.003). El tiempo hasta el evento (SCD) fue aproximadamente el doble en los pacientes con Δα0.046 (p-valor = 0.001). Al combinar Δα con el índice de media de alternancias de onda T se mejoró la estratificación del riesgo a sufrir SCD (p-valor<0.001). Este estudio demuestra que la dispersión en APDR, cuantificada a partir de registros ECG Holter, es un predictor de SCD fuerte e independiente en pacientes con CHF. Estos resultados apoyan la hipótesis de que una dispersión de APDR elevada refleja un funcionamiento cardiaco anormal, con predisposición a sufrir SCD

Análisis de pre-factibilidad para la implementación de una bodega para stock de repuestos en la empresa Tecnibahia.

TECNIBAHIA, es una empresa autorizada por las marcas de artefactos LG, Sony, Samsung y Daewoo, la misma que posee un margen de rentabilidad por la reparación, instalación y mantenimiento de los electrodomésticos brindando atención de calidad al cliente. La empresa se encuentra con demoras en las reparaciones de artefactos, lo cual ha ocasionado bajo nivel de cumplimiento en las necesidades del mercado, se cree necesario implementar un stock de repuestos para agilitar las reparaciones de los electrodomésticos y así ser un servicio técnico que cumple con las expectativas del mercado. La propuesta del proyecto es factible, por cubrir las necesidades que presenta la empresa, la viabilidad de este proyecto se ha recopilado información de la siguiente manera: En el capítulo I realizamos el planteamiento del problema con su respectivo origen y descripción del mismo, se analizó la situación actual, causa y efectos que se producen, se describió su delimitación, formulación, sistematización y determinación del problema; objetivo general, específicos y la justificación de la investigación. En el capítulo II desarrollamos marco teórico y antecedentes referenciales, reunimos información documental y conocimientos teóricos relacionados con el trabajo investigativo. El proceso metodológico lo detallamos en el capítulo III, consiste en describir el tipo y diseño de investigación y su perspectiva general. El análisis de la situación actual y la interpretación de los resultados obtenidos mediante la aplicación de la encuesta y la verificación de las hipótesis planteadas a investigar lo realizamos en el capítulo IV. En el capitulo V es donde describimos la propuesta del proyecto “Análisis de pre-factibilidad para la implementación de una bodega Stock de repuestos en la empresa Tecnibahia”. Llegamos a analizar el entorno financiero que nos permitirá conocer las variaciones de un periodo a otro con la implementación de la propuesta

Caracterización y cuantificación de los parámetros de forma de la repolarización cardiaca

El objetivo principal de este proyecto es cuantificar de forma robusta sobre la señal ECG índices característicos de la repolarización cardiaca y de su dispersión espacial y caracterizar la dinámica de respuesta de éstos ante cambios marcados en el ritmo cardiaco. La repolarización cardiaca es un fenómeno eléctrico que ocurre en las células cardiacas cuando pasan de estar excitadas a estar en estado de reposo. Este fenómeno, repetido en todas las células de los ventrículos, genera la onda T del electrocardiograma (ECG). Las heterogeneidades intrínsecas en el ventrículo generan lo que se conoce como dispersión espacial de la repolarización. Cuando estas heterogeneidades se ven amplificadas, por ejemplo debido a disfunciones cardiacas, esto se verá reflejado en la forma de la onda T. En este proyecto se han estudiado cinco índices característicos de la repolarización ventricular y su dispersión espacial: el intervalo QT, el intervalo Tpe y los índices Tra, Trt y T'c. El intervalo QT es un indicativo del tiempo global que dura la depolarización y la repolarización ventricular. El intervalo Tpe y el índice T'c miden la dispersión de la repolarización a partir de medidas temporales y espaciales de la onda T y los índices Tra y Trt reflejan la simetría de esta onda. Durante la realización de este proyecto fin de carrera se ha analizado una base de datos, sobre cambios en el sistema nervioso autónomo, ANS-UZ, formada por 15 sujetos sanos, que llevaban a cabo una prueba de “Tilt” consistente en tumbar al sujeto en una camilla y, mediante la inclinación de dicha camilla, inducirle cambios en la frecuencia cardiaca. Dichos cambios están controlados por el sistema nervioso autónomo. Se ha estudiado esta base de datos haciendo uso de una técnica de delineación multiderivacional sobre tres derivaciones ortogonales, obtenidas aplicando Análisis de componentes principales y la Transformada inversa de Dower sobre ocho derivaciones estándares. Estas ocho derivaciones se miden situando 12 electrodos en posiciones específicas de cada sujeto. Esta técnica de delineación multiderivacional está basada en la construcción de una onda espacial (bucle), obtenida a partir de la representación en el espacio de las tres derivaciones ortogonales, y la proyección de este bucle sobre una dirección particular. Esta proyección genera una nueva se˜nal que facilita la localización de inicios, picos y finales de onda. Los parámetros de forma han sido calculados en cada latido, a partir de dichas localizaciones. Finalmente, se ha estudiado la dinámica de estas cinco series con las variaciones de la frecuencia cardiaca, dividiendo este análisis en dos etapas, la de inicio de la prueba de “Tilt” (aumento del ritmo cardiaco) y la de final de la prueba de “Tilt” (decremento del ritmo cardiaco). A partir de los resultados obtenidos, podemos concluir que las cinco series dependen de la frecuencia cardiaca. El intervalo QT y el índice T'c reaccionan de una manera más clara y homogénea que el intervalo Tpe y los índices Tra y Trt, que no siempre responden a los cambios en el ritmo cardiaco y, las veces que lo hacen, se comportan de una manera muy heterogénea entre los distintos sujetos. Los resultados presentados en este proyecto demuestran que es posible seguir la evolución temporal de la repolarización ventricular y abren con ello la posibilidad de estudios clínicos en los que se abarquen condiciones de registro más generales y no restringidas por la limitación de que el ritmo cardiaco sea estable

Importancia agroecológica del coyul (Acrocomia mexicana Karw. ex Mart.)

Acrocomia mexicana Karw. ex Mart. es una especie que se extiende desde el Pacífico mexicano hasta Centro y Sudamérica. El fruto (coyul) es apreciado desde la época prehispánica, sin embargo, su consumo ha disminuido frente a otros frutos nativos y así como de los introducidos con mayor aceptación en el mercado. Se realizó un estudio en San Blas, Nayarit, México, en el que se llevó a cabo la caracterización de un agroecosistema típico donde se explotan poblaciones silvestres y cultivadas de coyul de forma tradicional y se resaltó la importancia económica, ecológica y cultural de la especie. Asimismo, se realizó la caracterización fisicoquímica del fruto; la pulpa y la semilla son fuente principalmente de grasas. De esta especie se pueden obtener subproductos tales como aceites comestibles, alimento para ganado, artesanías, entre otros; igualmente se exponen alternativas de uso llevadas a cabo por otras regiones y países que puedan conducir a conservar espacios ecológicos y culturales

Propuesta metodológica para el desarrollo endógeno de la colonia Amalucan a partir del estudio de sistemas complejos

El presente trabajo por objetivo proponer una metodología para el desarrollo endógeno de la colonia Amalucan, a partir del estudio de sistemas complejos que tenga la capacidad de influir en un problema específico con implicaciones en diversas áreas teórico-prácticas, que además aumente las probabilidades de cambiar esa situación identificada. Para ello, es necesario partir de una construcción del objeto de estudio que, sin ser un recorte excesivo, delimite aquellos aspectos esenciales del problema. Del mismo modo, es necesario que se cuente con una serie de indicadores que permitan normar y construir un escenario deseado con metas en común a partir de la evaluación del escenario actual. Para esto, se requiere un trabajo continuo con los principales actores en la delimitación del problema. La metodología propuesta parte de la conceptualización de los sistemas complejos de Rolando García (2006), en el cual un problema complejo se define como un conjunto de elementos heterogéneos, es decir, que se analizan con diferentes disciplinas y que además tienen múltiples interacciones entre sí que determinan el comportamiento del sistema. Del mismo modo, estos elementos son caracterizados como subsistemas que se interdefinen mutuamente, pero que tienen un nivel de funcionamiento semiautónomo propio que corresponde a diversas escalas. De este modo se analiza la epistemología constructivista y su contribución a la generación de conocimiento, los fundamentos teóricos y metodológicos de los sistemas complejos, así como su aplicación en la construcción de un sistema, estableciendo sus elementos, sus límites y contorno. Así como también, su organización y funcionamiento que en términos generales constituyen los componentes de un sistema complejo. Por otro lado, para poder generar una serie de indicadores tanto evaluativos como normativos, es posible utilizar el “enfoque de capacidades” propuesto por Sen y Nussbaum (2012), en el cual las capacidades son aquellas oportunidades con las que las personas cuentan para poder desarrollar sus proyectos de vida. Estas capacidades surgen de un conjunto de elementos tanto internos como externos a la persona, que en conjunto representan las oportunidades que tiene para hacer uso de su libertad. De este modo, al utilizar el enfoque de capacidades, es posible construir una serie de indicadores que estén orientados a evaluar las diversas oportunidades con las que una persona cuenta para desarrollar ciertas actividades específicas. Una vez que se tiene un diagnóstico de las capacidades existentes en torno a una situación específica, así como un escenario ideal, es posible proponer una serie de actividades de trabajo comunitario que influyan en aquellos aspectos que se relacionen con las capacidades planteadas, además que permita reevaluar la conceptualización del problema y de esta manera tener una mayor probabilidad de influencia. Para esta etapa, se utiliza la metodología “consiguiendo resultados”, no solo por su trabajo sistematizado, sino que también permite construir una serie de relaciones con los principales actores entorno al objeto de estudio. Por último, con el fin de ejemplificar la aplicación de esta propuesta metodológica, se utilizará un caso de estudio relacionado con los micronegocios y las actividades de emprendimiento que permitan influir en un proceso de desarrollo económico de carácter endógeno de un territorio específico como es el caso de la colonia Amalucan. La utilidad de este ejemplo radica en que es una propuesta que surge de un problema complejo, que requiere en análisis de diversas disciplinas que conlleve una serie de acciones sistemáticas tomando como base una serie de indicadores, por lo que permite ejemplificar la propuesta en cada una de sus etapas

Sustainable Development Goals and the main functions in Higher Education Institutions

Artículo científicoLos Objetivos de Desarrollo Sustentable (ODS) constituyen un marco para poder cumplir con los propósitos de la sustentabilidad en sus múltiples dimensiones sociales, económicas y ambientales. Por cuanto, las Instituciones de Educación Superior (IES) pueden ser consideradas como un actor social determinante para impulsar su cumplimiento. El presente artículo tiene como objetivo sintetizar criterios para el análisis de los ODS a partir de cuatro funciones sustantivas de la actividad universitaria: gestión institucional, prácticas y cultura ambiental de la universidad; educación y aprendizaje; investigación; y liderazgo social. Para ello, se llevó a cabo un análisis hermenéutico durante el periodo comprendido de enero a junio de 2020, en el que los productos obtenidos fueron ocho marcos analíticos y referenciales de diversas instituciones tanto mexicanas como internacionales. En este análisis se consiguió como resultado la coincidencia de 32 criterios clasificados de acuerdo con las funciones sustantivas de las IES, lo que permitirá comprender los alcances y limitaciones de las IES para el cumplimiento de los ODS y el impulso de la sustentabilidad. De manera preliminar, a pesar de que no se tiene una comprobación in situ se puede concluir que las IES, a través de las funciones sustantivas, pueden facilitar los ODS y la dimensión ambiental de la sustentabilidad.Universidad Autónoma del Estado de México Consejo Nacional de Ciencia y Tecnologí

The role of Physical Education in the promotion of health-oriented physical activity in adolescence: a systematic review of intervention programs

The high levels of sedentary behavior and obesity during adolescence have caused the promotion of health-oriented Physical Activity (PA) to constitute one of the challenges of current schooling and of Physical Education (PE) in particular. A narrative systematic review was conducted to describe the available evidence of intervention programs that incorporate PE as one of their components. Specifically, this paper answers the following questions: What is the role of PE in school intervention programs as a whole? What are the basic components that make up this area of ​​the curriculum in these programs? And what is the role of PE teachers in their implementation and development? A systematic literature search was conducted in five databases supplemented by a manual search of references in order to identify studies with experimental or quasi-experimental design, developed in Secondary Education schools and published in scientific journals until December 2011. A total of 27 references for 15 intervention programs met the inclusion criteria. The results support the appropriateness of interventions to promote health-oriented PA during adolescence with PE as one of its key elements, appreciating the unique and specific contribution of this subject in the school curriculum. Within this context, the PE teacher is shown to be the main agent for implementing such programs, adapting them to each school center and ensuring their continuity.</p

Infection exposure is a causal factor in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia as a result of Pax5-inherited susceptibility

Earlier in the past century, infections were regarded as the most likely cause of childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (pB-ALL). However, there is a lack of relevant biologic evidence supporting this hypothesis. We present in vivo genetic evidence mechanistically connecting inherited susceptibility to pB-ALL and postnatal infections by showing that pB-ALL was initiated in Pax5 heterozygous mice only when they were exposed to common pathogens. Strikingly, these murine pB-ALLs closely resemble the human disease. Tumor exome sequencing revealed activating somatic, nonsynonymous mutations of Jak3 as a second hit. Transplantation experiments and deep sequencing suggest that inactivating mutations in Pax5 promote leukemogenesis by creating an aberrant progenitor compartment that is susceptible to malignant transformation through accumulation of secondary Jak3 mutations. Thus, treatment of Pax5 leukemic cells with specific JAK1/3 inhibitors resulted in increased apoptosis. These results uncover the causal role of infection in pB-ALL development. [Significance]: These results demonstrate that delayed infection exposure is a causal factor in pB-ALL. Therefore, these findings have critical implications for the understanding of the pathogenesis of leukemia and for the development of novel therapies for this disease.J. Hauer has been supported by the German Children’s Cancer Foundation and from the “Forschungskommission” of the medical faculty of the Heinrich Heine University and the “Strategischer Forschungsfond” of the Heinrich Heine University. S. Ginzel has been supported by a scholarship from the Hochschule Bonn-Rhein-Sieg. A. Borkhardt has been supported by the German Children’s Cancer Foundation and the Federal Ministry of Education and Research, Bonn, Germany. Funding to S.N. Constantinescu from Salus Sanguinis, Fondation contre le cancer Belgium; Interuniversity Attraction Poles IAP, and ARC 10/15-027 is acknowledged. Research in the I. Sánchez-García group is partially supported by FEDER and MINECO (SAF2012-32810 and Red de Excelencia Consolider OncoBIO SAF2014-57791-REDC), Instituto de Salud Carlos III (PIE14/00066), Junta de Castilla y León (BIO/SA32/14 , BIO/SA51/15, and CSI001U14), Fundacion Inocente Inocente, and the ARIMMORA project [European Union’s Seventh Framework Programme (FP7/2007- 2013) under grant agreement no. 282891]. The I. Sánchez-García lab is a member of the EuroSyStem and the DECIDE Network funded by the European Union under the FP7 program. A. Borkhardt and I. SánchezGarcía have been supported by the German Carreras Foundation (DJCLS R13/26). Research in the C. Vicente-Dueñas group is partially supported by a “Miguel Servet” Grant (CP14/00082 - AES 2013-2016) from the Instituto de Salud Carlos III (Ministerio de Economía y Competitividad). Research at C. Cobaleda’s lab was partially supported by FEDER, Fondo de Investigaciones Sanitarias (PI13/00160 and PI14/00025), and from an institutional grant from the Fundacion Ramon Areces. A. MartínLorenzo was supported by FSE-Conserjería de Educación de la Junta de Castilla y León (CSI001-13).Peer Reviewe

Inspección de Trabajo y Seguridad Social. Criterios de actuación y fundamentación jurídica (caso práctico)

El presente caso práctico reproduce el enunciado del supuesto referido a la actividad de la Inspección de Trabajo y Seguridad Social que se planteó como cuarto ejercicio en la convocatoria de la oposición para el ingreso en el Cuerpo Superior de Inspectores de Trabajo y Seguridad Social correspondiente a 2005. En él se efectúa un análisis de las cuestiones derivadas del planteamiento, incorporando la fundamentación jurídica de la respuesta